Apoptoosi reguleerimine

Apoptoos on rangelt reguleeritud. Kaspaas on normaalsetes rakkudes inaktiivses sümogeenses olekus. Kui apoptoosiprotsess algab, aktiveeritakse kaspaas ja seejärel tekivad apoptoosiproteaaside kaskaadreaktsioonid. Toimub pöördumatu apoptoos. Apoptoosi reguleerivate rakkude näited on järgmised.

Apoptoosi inhibiitor

Siiani on inimesed leidnud mitmesuguseid apoptoosi inhibiitoreid, sealhulgas P53, CrmA, IAP, FLIP ja Bcl{1}} apoptoosi inhibiitorite perekond.

1) P35 ja CrmA on laia toimespektriga apoptoosi inhibiitorid. In vitro uuringutulemused näitavad, et P35 moodustab steerilise takistusega stabiilse kompleksi sihtmolekulidega konkureerival viisil ja pärsib kaspaaside aktiivsust. Samal ajal asub P53 DMQD-s! G-d lõhustavad spetsiifiliselt sihtkaspaasid ja lõhustatud P35 seondub kaspaasiga tugevamalt. CrmA (Cytokine response modfer A) on seerumi proteaasi inhibiitor, mis võib otseselt pärssida erinevate proteaaside aktiivsust, kuid imetajatel ei ole leitud P35 ja CrmA homoloogseid molekule.

2) FLIP-id (FLICE invasiivsed prekursorid) võivad pärssida Fas / TNFR1 vahendatud apoptoosi. Sellel on mitmesuguseid variante, kuid selle N-terminaalne prodomeen on identne ja C-terminali pikkus on erinev. FLIP-id seonduvad FADD ja kaspaasiga-8, 10 läbi DED funktsionaalse piirkonna, et antagoniseerida nende interaktsiooni, inhibeerides seeläbi kaspaasil-8, 10 surmaretseptori komplekside värbamist ja nende initsiatsiooni.

3) Apoptoosivalkude (IAP) inhibiitorid on rühm valke, mis võivad apoptoosi inhibeerida. Esiteks klooniti need bakuloviiruse genoomist ja leiti, et nad inhibeerivad viirusinfektsioonist põhjustatud peremeesraku surmavastust. Selle eripära on see, et sellel on funktsionaalne piirkond, mis koosneb umbes 20 aminohappest, mis on vajalik IAP-de jaoks apoptoosi pärssimiseks. Need inhibeerivad peamiselt kaspaas3, - 7, kuid ei seo selle sümogeeni. Nad võivad siduda aktiveeritud kaspaasi ja ka zymogeeni, inhibeerides seeläbi apoptoosi.

Bcl-2 Perekond

Selles perekonnas on palju liikmeid, nagu Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim jne. Neil on vastavalt nii apoptootiline kui ka proapoptootiline toime. Enamiku liikmete vahel on kaks struktuurset homoloogset piirkonda, mis mängivad olulist rolli liikmetevahelises dimerisatsiooniprotsessis. Dimerisatsioon Bcl-2 liikmete vahel on liikmete vahelise funktsionaalse realiseerimise või reguleerimise oluline vorm. Bcl{6}} füsioloogiline funktsioon on rakkude apoptoosi pärssimine ja raku eluea pikendamine. Mõne leukeemia korral on Bcl{7}} üleekspresseeritud.

Bcl{0}} subtsellulaarne lokaliseerimine on selgitatud. See võib paikneda mitokondrites, endoplasmaatilises retikulumis ja tuumamembraanis erinevates rakutüüpides ning tal on apoptootiline roll, takistades mitokondriaalse tsütokroom C vabanemist. Lisaks on Bcl{1}} funktsioon rakke kaitsta. Bcl-2 üleekspressioon võib põhjustada glutatiooni (GSH) akumuleerumist tuumas, mis põhjustab muutusi tuuma redoks-tasakaalus, vähendades seeläbi kaspaasi aktiivsust. Bax on apoptoosiga seotud Bcl-2 perekonna liige. Kui apoptoos indutseeritakse, migreerub see tsütosoolist mitokondritesse ja tuumamembraani. On leitud, et kui tsütotoksilised ravimid kutsuvad esile apoptoosi, on Baxi taseme tõus tuumamembraanis positiivselt seotud laminaadi ja PARP nukleoproteiinide lagunemisega. Baxi oligonukleotiididega töödeldud rakud suudavad spetsiifiliselt blokeerida ainult Lamiini lagunemist ja neil ei ole mingit mõju PARP-i lagunemisele. Selle mõju regulatiivne mehhanism on endiselt ebaselge.

Ühesõnaga, apoptoosi reguleerimine on väga keeruline ja sellega on seotud palju molekule. On veel palju tundmatuid mehhanisme, mis vajavad meie edasist uurimist